La urgencia de recordar una experiencia peligrosa requiere que el cerebro realice una serie de movimientos potencialmente peligrosos: las neuronas y otras células cerebrales «abren» su ADN en numerosos lugares, más de lo que se pensaba anteriormente, para proporcionar un acceso rápido a las instrucciones genéticas, para los mecanismos de almacenamiento de memoria.
El alcance de estas roturas de doble cadena del ADN (DSB) en múltiples regiones cerebrales clave es sorprendente y preocupante, explica la autora principal del estudio, Li-Huei Tsai, profesora de neurociencia del MIT y directora del Instituto Picower para el aprendizaje y la memoria, porque mientras las roturas se reparan de forma rutinaria, ese proceso puede volverse más defectuoso y frágil con la edad. El laboratorio de Tsai ha demostrado que estas roturas persistentes están asociados con la neurodegeneración y el deterioro cognitivo, y los mecanismos de reparación pueden fallar.
«Queríamos comprender exactamente qué tan extendida y extensa está esta actividad natural en el cerebro después de la formación de la memoria porque eso puede darnos una idea de cómo la inestabilidad genómica podría socavar la salud del cerebro en el futuro», dice Tsai, quien también es profesora en el Departamento de Ciencias Cognitivas y Cerebrales y líder de la iniciativa Aging Brain Initiative del MIT. «Claramente, la formación de la memoria es una prioridad urgente para la función cerebral saludable, pero estos nuevos resultados que muestran que varios tipos de células cerebrales rompen su ADN en tantos lugares para expresar genes rápidamente son todavía sorprendentes».
Rastreo de pausas
En 2015, el laboratorio de Tsai proporcionó la primera demostración de que la actividad neuronal causaba DSB y que inducían una rápida expresión génica. Pero esos hallazgos, en su mayoría hechos en preparaciones de laboratorio de neuronas, no capturaron el alcance completo de la actividad en el contexto de la formación de la memoria en un animal que se comporta, y no investigaron lo que sucedió en células distintas de las neuronas.
En el nuevo estudio, publicado el 1 de julio en PLOS ONE, el autor principal y ex estudiante de posgrado Ryan Stott, y el coautor y ex técnico de investigación Oleg Kritsky, buscaron investigar el panorama completo de la actividad de DSB en el aprendizaje y la memoria. Para ello, le dieron a los ratones pequeños golpes eléctricos en sus patas cuando entraban en una caja, para condicionar un recuerdo de miedo de ese contexto. Luego utilizaron varios métodos para evaluar los DSB y la expresión génica en sus cerebros durante la siguiente media hora, particularmente entre una variedad de tipos de células en la corteza prefrontal y el hipocampo, dos regiones esenciales para la formación y almacenamiento de recuerdos de miedo condicionados. También realizaron mediciones en los cerebros de ratones que no experimentaron el choque en sus patras para establecer una línea de base de actividad de comparación.
La creación de una memoria de miedo duplicó el número de DSB entre las neuronas del hipocampo y la corteza prefrontal, afectando a más de 300 genes en cada región. Muchos se asociaron con la función de las conexiones que hacen las neuronas entre sí, llamada sinapsis. Esto tiene sentido porque el aprendizaje surge cuando las neuronas cambian sus conexiones (un fenómeno llamado “plasticidad sináptica”) y los recuerdos se forman cuando grupos de neuronas se conectan en conjuntos llamados engramas. «Muchos genes esenciales para la función neuronal y la formación de la memoria, y significativamente más de lo esperado en base a observaciones previas en neuronas cultivadas … son potencialmente puntos críticos de formación de DSB», escriben los autores en el estudio.
En otro análisis, los investigadores confirmaron a través de mediciones de ARN que el aumento de los DSB se correlacionó estrechamente con el aumento de la transcripción y expresión de los genes afectados, incluidos los que afectan la función de la sinapsis, tan rápido como 10-30 minutos después de la exposición al choque en la pata del roedor. “En general, encontramos que los cambios transcripcionales están más fuertemente asociados con [los DSB] en el cerebro de lo anticipado”, escribieron. «Anteriormente, observamos 20 loci asociados a genes [DSB] después de la estimulación de neuronas cultivadas, mientras que en el hipocampo y la corteza prefrontal vemos más de 100-150 loci asociados a genes [DSB] que son inducidos transcripcionalmente».
Rompiendo con estrés
En el análisis de la expresión génica, los neurocientíficos observaron no solo las neuronas sino también las células cerebrales no neuronales, o glía, y descubrieron que también mostraban cambios en la expresión de cientos de genes después del condicionamiento del miedo. Se sabe que los astrocitos llamados glía están involucrados en el aprendizaje del miedo, por ejemplo, y mostraron cambios significativos en la expresión genética y DSB después del condicionamiento del miedo.
Entre las funciones más importantes de los genes asociados con los DSB relacionados con el condicionamiento del miedo en la glía se encontraba la respuesta a las hormonas. Por lo tanto, los investigadores buscaron qué hormonas podrían estar particularmente involucradas y descubrieron que se trataba de glutocortocoides que se secretan en respuesta al estrés. Efectivamente, los datos del estudio mostraron que en la glía, muchos de los DSB que ocurrieron después del condicionamiento del miedo ocurrieron en sitios genómicos relacionados con los receptores glutocortocoides. Otras pruebas revelaron que la estimulación directa de esos receptores hormonales podría desencadenar los mismos DSB que hizo el condicionamiento del miedo y que el bloqueo de los receptores podría prevenir la transcripción de genes clave después del condicionamiento del miedo.
Tsai dice que el hallazgo de que las glías están tan profundamente involucradas en el establecimiento de recuerdos a partir del condicionamiento del miedo es una sorpresa importante del nuevo estudio. “La capacidad de la glía para montar una respuesta transcripcional robusta a los glutocorticoides sugiere que puede tener un papel más importante que desempeñar en la respuesta al estrés y su impacto en el cerebro durante el aprendizaje de lo que se pensaba anteriormente”, escribieron ella y sus coautores.
¿Daño y peligro?
Será necesario realizar más investigaciones para demostrar que los DSB necesarios para formar y almacenar recuerdos de miedo son una amenaza para la salud cerebral posterior, pero el nuevo estudio se suma a la evidencia de que puede ser el caso, dicen los autores. “En general, hemos identificado sitios de DSB en genes importantes para las funciones neuronales y gliales, lo que sugiere que la reparación deficiente del ADN de estas roturas recurrentes del ADN que se generan como parte de la actividad cerebral podría resultar en inestabilidad genómica que contribuye al envejecimiento y enfermedades en el cerebro», escribieron
Referencias:
https://news.mit.edu/2021/memory-making-involves-extensive-dna-breaking-0714